Ravagée par plusieurs guerres intergalactiques suite à l'arrivée d'extraterrestres, la Terre a souffert. Joshua Nolan, un ancien Marine, se retrouve shérif de Defiance, l'un des endroits où les humains et les extraterrestres cohabitent. Dans la saison 2, de nouveaux personnages de la République Terrienne apparaissent : un Viceroi et un maire de transition qui a des projets dangereux pour la ville.
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Scott McCall est un adolescent qui découvre qu'il est un loup garou suite à la morsure d'une bête étrange. Dans cette saison, les problèmes des adolescents seront normaux et non pas liés au surnaturel. Ils seront notamment occupés à accueillir Malia, la jeune femme qu'ils ont secourue dans la saison 3.
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Angie Flynn, mère célibataire depuis son divorce, est également la plus intrépide des inspecteurs de Vancouver. Enquêtant sur des homicides, elle entre dans un dangereux jeu du chat et de la souris avec les assassins.
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